Наша жизнь основана на реакциях. Некоторые реакции вызываются внешними стимулами, а некоторые срабатывают после наших собственных «раздумий». По Д.Канеману, они определяются работой наших систем мышления – первые некоей «системой 1», а вторые – «системой 2». Первая отвечает за использование опыта (в том числе, и генетически сформированного), а вторая – за принятие сложных решений.

Опыт человека, это например, когда громкие звуки из уличного динамика во время московского марафона вызывают выброс адреналина и позволяют спортсменам бежать быстрее (потому что они похожи на звуки хищника, горный обвал или землетрясение – всё громкое в природе сопряжено с опасностью, значит, пора взять попу в горсть и бежать быстрее). Адреналин, как выяснилось в известном анекдоте, не только имеет цвет и пахнет, это ещё и такой аналог натурального допинга – от испуга люди прыгают с места через двухметровые заборы и делают мировые рекорды, да так, что их никто зарегистрировать не успевает. По этой причине правильный подбор агрессивных музыкальных треков позволяет достичь лучших результатов во время пробежки, правда, мы об этом не задумываемся.

Вторая система мышления представляет собой сложный механизм принятия решений, которые позволяют накопить опыт для первой системы.

Первая система срабатывает автоматически – «щелк, зажужжало» (спасибо Р.Чалдини, мы теперь можем понятно объяснить, почему это так), в то время как для запуска вторых надо прикладывать неимоверные усилия. Проблема в том, что работа второй системы очень энергозатратна. Здесь царицей гуманитарных наук становится не молекулярная биология, а занимательная экономика. Мы легко соглашаемся подумать, если это позволяет нам получить больше энергии или ресурсов. Да и решения мы принимаем, исходя из соотношения «мало потратил, много получил». Такова наша биология.

Минус такого подхода состоит в том, что стратегии поведения в этом случае почти всегда эмерджентны (то есть зависят от того, разглядим ли мы банан на дереве или нет). Судя по функциям, заложенным в человеческий механизм эволюцией, человек – существо совершенно не хищное, то есть называть человека хищником некорректно, биологически человек – всеядный падальщик. Соответственно, для выживания нашим предкам следовало быть эмерджентными и максимально приспособленными к жизни «в хвосте событий».

Как ни крути, но многие наши сородичи совершенно не изменили этой стратегии с течением эволюции. (=

Именно поэтому я хочу снова вернуться к теме теории Каневин и выживанию. Иногда на первый взгляд совершенно неприменимые на практике теории определяют не только, что вы будете кушать на пенсии, но и то, доживёте ли вы до неё.

И если уж речь зашла о выживании, то нет лучше способа объяснить практическую применимость инструментов, подобных модели Каневин, чем на примере тяжело излечимых заболеваний. Да, я снова об онкологии. При этом, прошу заметить, что я не пишу об онкологических заболеваниях привычным для российского читателя словосочетанием «неизлечимые болезни». В развитых странах (да уже и кое-где у нас) многие виды онкологических болезней поддаются успешному лечению на ранних (а иногда и не только) стадиях.

Современная статистика ФНКЦ ДГОИ, например, говорит о подавляющем количестве случаев ремиссии в педиатрии при корректно и вовремя принятом лечении. Понятно, что это обусловлено особыми механизмами развития человеческого организма, но всё же – использование современных подходов и методик позволяет совершить то, что еще 10 лет назад казалось невозможным чудом. Александр Григорьевич Румянцев (директор того самого ФНКЦ), например, иногда рассказывает, что к нему заходят его бывшие девочки-пациентки, которые пройдя курс лечения, повзрослели, решились на продолжение рода и приходят на консультации.

Вообще говоря, общее время (прогнозируемое) выживания для онкологического пациента сегодня означает не только время его жизни, но и вероятность появления нового таргетированного препарата, нацеленного на успешное излечение именно его типа заболевания. В этом смысле, 15-20 лет, которые может подарить современная медицина заболевшим, в человеческом смысле кажется почти вечностью или попросту новой жизнью. Пусть не такой полной, сопряженной с ограничениями (зачастую преодолимыми) и другим качеством, но жизнью – да еще и с большой надеждой на победу на финишной прямой.

Так вот, использование эмерджентной стратегии в случае онкологического заболевания не приводит к успеху в принципе, поскольку эмерджентное означает симптоматическое, а рак почки, например, совсем не тот случай, который можно лечить симптоматически. Хотя бы потому, что метастазы почечно-клеточного рака (ПКР), составляющего 90% от общего числа разновидностей злокачественных образований, поражающих почки, легко поражают другие органы. Следовательно, симптоматически назначенная резекция этого поражённого органа ещё не означает излечения и может привести пациента к пополнению негативной статистики.

Вернёмся к стратегиям и модели Каневин. Если мы говорим о видах заболеваний, которые ещё довольно слабо изучены и вдобавок сами по себе подвержены большому количеству разнообразных внешних факторов, как например, поражения головного мозга, то с точки зрения онколога, это система типа «хаос» в модели Каневин. В ней он может только действовать, оценивать результат, использовать новый принцип принятия решения и повторить цикл заново.

Задача практикующего онколога – вывести решение из области хаоса в область запутанных систем, где он сможет быстро подобрать эффективное лечение пациенту, хотя всё еще и не сможет повторить выбранный протокол для другого пациента с аналогичным заболеванием. Эта непростая задача для рядового онколога, но вполне приемлемая задача для хорошего аналитика (хотя по современным стандартам медицины, вроде бы это должен быть один и тот же человек). Онкологи-исследователи и вовсе должны решать задачу перевода решения из запутанной системы в сложную, чтобы обеспечить повторяемость на целых группах пациентов.

Однако на практике всё происходит с точностью до наоборот. Практикующие онкологи не могут отклониться от типового протокола (из которых только один разрешен для лечения сразу всех – при понятной эффективности), а исследователи рыщут в поисках всеисцеляющей купины, которая поможет им прославиться на весь мир, а фармацевтической компании, давшей денег на исследования, заработать больше, чем Хоффманн-Ля Рош, производящей Тамифлю во время сильно птичьего гриппа.

Фактически, это стандартный путь западной медицины – найди первое частное доказательство, потренируйся на кроликах, обобщи, проверь на группах (для этого существуют всевозможные trial), применяй на всех.

Беда в том, что онкологические заболевания имеют принципиально иную природу и соответственно, характер исследования методов лечения требуется совершенно иной (характерная ситуация для неразрешимых проблем, не правда ли?). Здесь исключительно западный подход оказывается бессилен. Невозможно перейти от частного к общему в системах, где работают только принципы, не обладая при этом никаким дополнительным источником информации.

Однако, alia tempora. Взрыв научных публикаций на тему совмещения западного подхода к исследованиям с исследованиями иных источников информации об организме в 2014-2015 гг. с набором трудновыговариваемых китайских фамилий говорит о том, что кое-кто это уже понял.

Словам этой песни вторит и Борис Давидович Животовский, заявляющий, что ни один таргетированный препарат принципиально неспособен в одиночку воздействовать на опухолевые клетки. Кстати, Борис Давидович – наш соотечественник, гениальный ученый, возглавляющий лабораторию исследования механизмов апоптоза в МГУ, но на самом деле еще и Президент Европейской Организации по исследованию механизмов гибели клеток и руководитель отдела токсикологии в Каролинском институте, а также Институте экологической медицины Швеции. Чтобы нам было не так обидно, сотрудники его лаборатории обгоняют сейчас китайцев в исследованиях роли гипоксии и гликолитических механизмов на устойчивость опухолевых клеток к химиотерапии. Кстати, следуя как раз принципам «запутанных систем» Каневин.

Не уходите, сейчас будет кульминация.

Посмотрим на ситуацию с лечением со стороны пациента. Сразу оговорюсь, что если вы думаете, что практика пить всякие токсины есть только в России, то это заблуждения. Всевозможные «болиголовы» и «конские попораздирающие» аналоги АСД (который предназначался для профилактической антибактериальной терапии крупного скота, срок жизни которого не должен был составлять более двух лет) также принимают и в просвещенной Европе.

А теперь внимание! Принципиально, это верная стратегия!

Мы ведь уже выяснили выше, что заболевания, про которые мы почти ничего не знаем, вынуждают нас принимать решения в «системе хаос» модели Каневин. Для пациента это означает выбор препарата, его приём, оценку результата и переключение на другой препарат.

За исключением одного «НО». Сам путь тотального опробования всех возможных токсинов и их комбинаций (вспомним Животовского – один препарат не даст результата, даже если он таргетированный) – приводит к быстрому исчерпанию ресурсов здоровья пациента и фактически ведёт его к гибели быстрее, чем само заболевание. Хотя стратегия изначально и верная, непонимание принципов её действия большинством пациентов ведёт к уменьшению их ресурса здоровья и уменьшению общего времени выживания. Плохо еще и то, что врачи-онкологи не препятствуют этой, прямо как по Булгакову, «тьме египетской» и не разъясняют опасности применения препаратов, относительно которых нет даже предварительных исследований относительно их полезности, но зато известна высокая токсичность. Фактически, с тем же успехом, вместо змеиного масла «болиголова» и АСД можно принимать жидкость для прочистки канализации.

И тут в дело вступают современные технологии. Появление возможностей секвенирования генома (попроще – анализа ДНК) биоптата опухолевых тканей позволяет пациентам (хотя, есть надежда, что всё же и некоторым онкологам) выстраивать для себя уникальную стратегию химиотерапии, оперируя двумя крупными наборами параметров:

  • прогностические маркеры, определяющие агрессивность опухолевых клеток, позволяют понять в целом, каков ресурс здоровья у пациента;
  • таргетные маркеры и оценка корректности сигнальных путей (упрощенно) позволяют оценить, какие препараты фармакотерапии (химиотерапии) могут быть более значимы именно для этой во многом уникальной опухоли.

В этом случае решение проблемы заболевания пациента фактически перемещается из «системы хаос» в «запутанную систему». Конечно, здесь по-прежнему остаётся задача подбора принципа поиска решения. Вдумайтесь еще раз – принципа поиска решения. Сейчас будет пример из совершенно области, но он многое пояснит.

Представьте себе, что любимая бабушка подарила вам 10,000,000 рублей. Вы хотите приобрести на них, предположим, доллары, чтобы в условиях девальвации национальной валюты (рубля), сохранить как можно больше их покупательской способности. Хорошо, если у вас есть знакомый сотрудник в Центробанке, который подскажет вам, когда будет резкий подъём курса рубля и вы сможете выгодно приобрести иностранную валюту, но предположим его нет. И учёные вам пока говорят, что вряд ли в ближайшее время появится. Как поступить, чтобы приобрести максимальное количество долларов в условиях, когда мы не знаем, что будет завтра? Где гарантия, что если мы купим валюту сегодня на все деньги, завтра не окажется, что доллар подешевел в 2 раза? И наоборот, кто сможет сказать, что если мы еще отложим покупку, доллар не вырастет в цене за неделю ровно в 3 раза? Никто.

В этом случае, профессиональные брокеры поступают довольно просто – они делят всю сумму на равные пропорции, обозначая некоторое время, в течение которого разумно провести операцию, и затем приобретают валюту равными суммами через равные промежутки времени. Такой подход иногда (возможно, неверно) называют хеджированием рисков. Усредненный доход и есть максимальный выигрыш в условиях полной неопределенности. Конечно, вы не попадёте в список счастливчиков, которые очень удачно обменяли деньги и теперь могут жить, не работая, весь остаток жизни. С другой стороны, вы не продули наследство – вам его точно хватит надолго.

Именно в последней фразе кроется возможность переложения метода хеджирования рисков на принципы химиотерапии для тех видов рака, лечение которых особенно затруднено. Замените доллары на годы жизни, а рубли на ресурс здоровья пациента. Процесс обмена – это использование препаратов химиотерапии. А дальше, как говорят, qui quaerit, repent.

Вот тут-то в дело и вступают результаты секвенирования генома опухоли. Только не путайте маркеры белков опухоли (неудачное название, я понимаю) с онкомаркерами, это разные понятия, они получаются по-разному и говорят нам о разных вещах. Онкомаркеры сообщают о наличии того или иного типа изменений в организме, присущих определенному виду заболевания, а маркеры белков опухоли дают нам представление о том, как устроена опухоль и что «сломалось» в обычных клетках организма, превратив собственные ткани человека в причину болезни.

С помощью прогностических маркеров мы можем определить, сколько приблизительно есть времени у пациента, чтобы «поменять валюту» (то есть провести максимальное количество сеансов химиотерапии, не растрачивая его ресурс здоровья понапрасну). Зная это время даже приблизительно мы можем построить план «обмена» и давать пациенту восстановиться и окрепнуть после очередной дозы химии, позволив ему при этом вести жизнь на приемлемом уровне качества.

Далее, мы уже знаем, что использование одного монопрепарата выгодно клинике (и научному сообществу), но невыгодно конкретному пациенту. Здесь в работу включаются таргетные маркеры, которые позволяют сопоставить каждому известному противоопухолевому препарату степень его применимости к воздействию на данную конкретную опухоль (а не просто на данный вид заболевания).

В США подобными исследованиями для физических лиц занимается несколько организаций. Наиболее известная из них – Foundation One. В нашей стране тоже есть инновационный стартап Oncofinder, учёным которого (кстати, сотрудникам упомянутого выше ФНКЦ) удалось создать сложную модель сигнальных путей и вести расчёты не в экспертной, а в имитационной модели, что качественно намного лучше (не буду усложнять текст примерами из Каневин, но имитационные модели лучше экспертных в этом случае). Принцип работы их одинаков и довольно прост. Они забирают у пациента парафиновый блок с биоптатом опухоли, реализуют секвенирование, строят некоторую модель (или экспертную систему), а затем на её основании сортируют списки всех известных таргетированных препаратов по двум параметрам: «поможет» и «не навредит». Победитель в обоих номинациях является первым кандидатом для использования в «обмене валюты», то есть применения в качестве основного действующего препарата сеанса химиотерапии.

Большое преимущество такого подхода в том, что следом за первым препаратом в списке имеется второй, вероятность которого возможно ниже, но также довольно высока по сравнению с остальными препаратами той же группы.

Такой подход говорит нам, что в зависимости от типа опухоли, к выбранному основному препарату следует добавлять препараты, определенные как наиболее перспективные с точки зрения результатов научных исследований. Например, в случае, с опухолями головного мозга, к препарату «первой линии» необходимо добавлять нетаргетированные препараты алкилирующего типа действия (тот же темолозомид).

Конечно, в спасении онкопациента играет роль не только informed consent, когда пациенту объясняют, как хорошо ему будет, если он согласится на использование того или иного подхода, здесь сам пациент должен принимать активное участие в своём спасении. Для этого же необходимы информационные ресурсы, которые хотя бы агрегировали наиболее актуальные результаты научных исследований по применению тех или иных препаратов (начиная от метформина, резвератрола, куркумина и заканчивая темолозомидом) как в качестве основной, так и дополнительной терапии.

Хороший пример подобного ресурса: astrocytomaoptions.com. Надеюсь, у нас когда-нибудь появится что-то похожее на русском языке. Уж если не продолжительности жизни, то их качество точно может быть значительно лучше для informed public.

Завершая этот неимоверно длинный пост, скажу, что в современной литературе описаны немногочисленные клинические случаи полного выздоровления в случаях тяжелейших и наиболее сложно излечимых видов онкозаболеваний. Большинство из тех случаев, которые мне удалось найти, описывают стратегию принципиально идентичную описанной выше. Хотя, конечно, о модели Каневин никто из пациентов (да и онкологов) я надеюсь, не подозревают. Да, это и не главное – ведь модель Каневин позволяет лишь структурировать наши представления о мире, в том числе и совсем в бытовом его представлении.


pS. Я очень надеюсь, что эта информация пригодится людям для выбора пути своего выживания. Viam supervadet vadens.

Добавить комментарий

Заполните поля или щелкните по значку, чтобы оставить свой комментарий:

Логотип WordPress.com

Для комментария используется ваша учётная запись WordPress.com. Выход /  Изменить )

Google photo

Для комментария используется ваша учётная запись Google. Выход /  Изменить )

Фотография Twitter

Для комментария используется ваша учётная запись Twitter. Выход /  Изменить )

Фотография Facebook

Для комментария используется ваша учётная запись Facebook. Выход /  Изменить )

Connecting to %s